Antibiotik-rezistentna tuberkuloza predstavlja ozbiljan globalni zdravstveni izazov koji zahtijeva hitnu pažnju i rješavanje. Tuberkuloza je bakterijska infekcija izazvana Mycobacterium tuberculosis, a otpornost na antibiotike otežava efikasno liječenje ove bolesti. Ovaj oblik tuberkuloze često se razvija zbog nepravilnog korišćenja antibiotika ili nedovoljnog provođenja terapije. Rezistentnost bakterija na lijekove, posebno na prvu liniju antibiotika kao što su izoniazid i rifampicin, komplikuje proces liječenja i povećava rizik od širenja infekcije.
Specifičnosti tuberkuloze
Tuberkuloza (TB) nikada nije nestala u čovječanstvu, uvijek je bilo njenih žarišta, pa i u našim krajevima. Radi se o upornoj bolesti, kapljičnoj infekciji, koja se teško i dugo liječi kombinacijom antibiotika. Plućna tuberkuloza, razvija se u plućima gdje stvara granulome, specifične strukture koje se formiraju kao odgovor na prisustvo Mycobacterium tuberculosis, bakterije koja uzrokuje tuberkulozu.
Granulomi predstavljaju složen odbrambeni mehanizam organizma u pokušaju da ograniči širenje bakterija i spriječi teži oblik bolesti. Granulomi se često javljaju u plućima, ali mogu se formirati i u drugim organima. Granulomi su sastavljeni od različitih ćelija, uključujući makrofage, limfocite, i druge imunološke elemente. Kada bakterije M. tuberculosis dospiju u pluća, makrofagi pokušavaju da „pojedu” bakterije, ali u mnogim slučajevima nisu u mogućnosti potpuno ih eliminisati. Umjesto toga, makrofagi okružuju bakterije i formiraju čvrstu strukturu, zajedno s lipidima, a tu strukturu –spomenuti granulom– je teško probiti lijekovima.
Plućna tuberkuloza nije jedini oblik ove bolesti: postoji i ekstrapulmonarna tuberkuloza, koja zahvata druge dijelove tijela osim pluća. Može se pojaviti u organima kao što su bubreg, crijeva, mozak, kičma, zglobovi i drugi organi, a tu je i milijarna tuberkuloza kada se bakterije šire krvotokom po cijelom tijelu, formirajući male lezije te latentna tuberkuloza kada je osoba je zaražena bakterijama, ali nema simptome i nije zarazna.
Oblici tuberkuloze otporni na antibiotike sve veća opasnost
Međutim, pojava sojeva koji su otporni na uobičajene antibiotske terapije je sve veća globalna opasnost. Kontrola i sprječavanje širenja antibiotik rezistentne tuberkuloze zahtijevaju globalnu saradnju, poboljšanje dijagnostičkih metoda, razvoj novih lijekova i podizanje svesti o važnosti pravilnog sprovođenja liječenja tuberkuloze. Ovi napori su ključni kako bismo suzbili ovu ozbiljnu prijetnju po javno zdravlje i osigurali efikasno liječenje oboljelih od tuberkuloze.
Svako istraživanje usmjereno na proučavanje razloga rezistencije, njeno širenje i na potencijalne nove lijekove ima ogromnu važnost. Nedavno je tim, koji je predvodio hrvatski naučnik Msc Ivan Barilar, koji radi pri njemačkom Forschungszentrum Borstel, Leibniz Lungenzentrum kao viši saradnik, otkrio jedan od važnih razloga zbog kojeg je tuberkuloza rezistentna na antibiotike.
Ivan Barilar, Msc, Izvor ResearchGate
Ovo istraživanje je provedeno u Mozambiku, jednoj od država koje su najpogođenije tuberkulozom i antibiotik rezistentnom tuberkulozom. Prema podacima Svjetske banke, incidencija tuberkuloze u ovoj afričkoj zemlji iznosi 361 slučaj na 100 000 stanovnika u 2021. godini. Poređenja radi, BiH ima incidenciju 25 slučajeva na 100 000 stanovnika, a Hrvatska 4 na 100 000. Obično se ukida vakcinacija protiv tuberkuloze novorođenčadi ako incidencija spadne ispod 15 na 100 000 nekoliko godina uzastopno (5 godina).
Rezultati istraživanja objavljeni su u časopisu Lancet Infectious Diseases.
„U Mozambiku je situacija sa rezistencijama loša. Udio rezistentnih sojeva raste iz godine u godinu te je MDR (multi drug resistant) tuberkuloza isto u porastu. Ono što je tu veći problem je da ne postoji dobro uređeno praćenje svih slučajeva pa se te brojke mogu samo pretpostaviti na temelju dostupnih informacija. Ono što znamo na primjer je da do ¾ svih slučajeva rezistentnih na rifampicin 2021. uopće nije bilo dijagnosticirano. Takva situacija je zato iznimno pogodna za širenje postojećih i razvoj novih rezistancija u populaciji.“, kazao je Barilar za Nauka govori.
Ovdje bi bilo dobro napomenuti kako postoji multirezistentna tuberkuloza (MDR-TB), kada bakterije razvijaju otpornost na najmanje dva ključna lijeka za lečenje tuberkuloze. Ovo otežava liječenje i povećava rizik od neuspjeha terapije, te ekstremno rezistentna tuberkuloza (XDR-TB), oblik tuberkuloze koji je otporan na najmanje četiri ključna lijeka, uključujući i lijekove druge linije. Liječenje ovog oblika tuberkuloze je posebno izazovno. Susceptibilna tuberkuloza (DS-TB) je naziv za bakteriološki potvrđeni ili klinički dijagnostikovani slučaj tuberkuloze bez dokaza o infekciji sojevima otpornim na rifampicin i izonijazid.
Izoniazid, rifampicin i pirazinamid su tri ključna lijeka koji se često koriste u liječenju tuberkuloze. Ovi lijekovi često se propisuju zajedno u kombinaciji poznatoj kao „prva linija” ili „standardna” terapija za TB. U terapiju se u posljednje vrijeme uključuje i lijek novije generacije, bedaquiline. Međutim, bakterija koja izaziva tuberkulozu razvija otpornost kako na rifampicin, tako i na bedaquiline.
Zašto se u Mozambiku teže otkrivaju rezistentni sojevi
Ovaj novi rad je pokazao kako se u Mozambiku sve češće javlja rezistencija na rifampicin jer postoje sojevi koji imaju mutacije izvan gena koje ciljaju testovi za rezistenciju kod tuberkuloze. To ujedino znači i da se resistentnost slabije otkriva.
„Mi smo sekvencirali samo one sojeve kod kojih su fenotipski već nađene rezistencije, tako da mogu govoriti samo o tom podskupu. Ključne informacije tu su da, generalno, što je veći broj rezistencija prisutan, to su veće šanse za pojačanu transmisiju. To vidimo iz postotaka sojeva koji pripadaju lokalnim transmisijskim lancima. Tako je 42% rifampicin-rezistentnih sojeva u transmisijskom lancu, dok je za XDR sojeve to 96%. Što se nastanka novih rezistencija tiče, uočili smo da 4% svih sojeva sadrži mutaciju za rezistenciju na rifampicin koja se ne može detektirati pomoću standardnih testova, te da je porast rezistencije na novi antibiotik, bedaquiline, porasla sa 3% u 2016. na 14% u 2021. godini, što je izrazito zabrinjavajuće“, istakao je Ivan Barilar.
Zbog pogrešne dijagnostike, smanjene preciznosti otkrivanja da li se radi o sojevima otpornim na spomenute antibiotike, antibiotici se propisuju pogrešno, suboptimalno i to je dobar teren za nastanak novih rezistencija.
„Smatralo se da rezistentni sojevi budu slabiji u širenju od susceptibilnih sojeva jer mutacije koje dovode do rezistencije čine bakteriju ‘slabijom’ u neutralnom sustavu od susceptibilne. Međutim danas vidimo da broj rezistentnih raste te da su u većem postotku dijelovi bliskih transmisijskih lanaca. Tu se najvjerojatnije radi o kombinaciji više čimbenika. Liječenje susceptibilne tuberkuloze je mnogo brže od rezistentne, tako da osoba sa rezistentim sojem ima mnogo više vremena da prenese bakteriju na druge. Liječenje je zatim i mnogo uspješnije za susceptibilne sojeve tako da u državama gdje je dijagnostika pravovremena i liječenje dobro, one imaju samim time mnogo manje šanse da se šire. Konačno, najveći udio rezistentnih sojeva se pojavljuje u jednoj ‘podvrsti’ tuberkuloze, Linija 2, koja se, još neznano kojim mehanizmom, brže širi od ostalih“, objasnio je Barilar.
Sve ovo znači da treba razvijati nove testove koji će „pokrivati“ i one regije u genomu ovog patogena koje dosadašnji testovi nisu pokrivali. Osim boljih testova, potrebno je pratiti i situaciju izvan Mozambika.
„Van Mozambika je bitno pratiti rezistencije na rifampicin I pravovremeno uočiti nastanak te mutacije koja se ne može dijagnosticirati bez sekvenciranja. To znači da neki oblik sekvenciranja treba biti implementiran ili da se brzi testovi za detekciju trebaju modificirati. Nastanak rezistencije na bedaqiline pak sugerira da je potrebno pažljivo dozirati taj lijek i biti siguran da terapija djeluje jer izgleda da je nastanak rezistencija na njega ‘lagan’ “, upozorio je dr Ivan Barilar.
Rješenja: važnost poboljšanja dijagnostike rezistentnih sojeva te jačanja javnog zdravstva
Kako bi se izbjeglo izmicanje kontroli antibiotik-rezistentnih sojeva bakterije koja uzrokuje tuberkulozu, istraživači u ovom radu preporučuju bolju dijagnostiku rifampicin rezistentnih sojeva i izonijazid rezistentnih sojeva, s obzirom da je nedetektirana mutacija na rifampicin pronađena u sojevima rezistentnim na izonijazid, ali i veći fokus na kontrolu grupa povećanog rizika od tuberkuloze.
„Dodatno preporučamo sveobuhvatnu prospektivnu studiju u zemlji da bi se bolje definirali faktori koji prouzrokuju nastanak rezistencija. U ovome slučaju mi radimo direktno sa Zavodom za javno zdravstvo u Mozambiku i rezultati istraživanja su podijeljeni sa Ministarstvom zdravstva čim smo ih dobili. Povrh toga pružamo podršku i osposobljavamo lokalni kadar da bi sami mogli vršiti sekvenciranje i time raditi bolju dijagnostiku koja je krucijalna za praćenje rezistencija na bedaqiline i fluorokinolone. Globalno, pak surađujemo sa WHO gdje pomažemo u sastavljanju kataloga poznatih mutacija na rezistencije a na temelju rezultata ovakvih studija WHO modificira svoje preporuke za liječenje tuberkuloze“, dodao je Ivan Barilar.
Sve ovo upućuje na važnost jakih i spremnih sistema javnog zdravstva koji mogu odgovoriti na ovakve izazove, važnost istraživanja ove bolesti, koja je pomalo zaboravljena u razvijenim zemljama, ali hara u zemljama u razvoju. Jedno od rješenja probleme rezistentnih sojeva tuberkuloze ili bar ublažavanje rizika leži i u tome da se rezultati i zaključci istraživanja promptno počinju primjenjivati u javnozdravstvenom sektoru, da se radi obuka kadra te radi na poboljšanju dijagnosticiranja i registrovanja rezistentnih sojeva u cilju optimizacije terapije.
Strategija SZO/WHO u suzbijanju tuberkuloze
Strategija Svjetske zdravstvene organizacije (SZO/WHO) u suzbijanju tuberkuloze temelji se na sveobuhvatnom pristupu koji obuhvata prevenciju, dijagnostiku, liječenje i brigu o oboljelima, uz istovremeni naglasak na istraživanju i globalnoj saradnji. WHO se zalaže za postizanje ciljeva zacrtanih u Okviru za suzbijanje tuberkuloze do 2030. godine, koji uključuju smanjenje stope smrtnosti, poboljšanje pristupa dijagnostici i terapiji, posebno za ranjive skupine, te jačanje sistema zdravstvene zaštite.
Strategija SZO za okončanje tuberkuloze usvojena je na Skupštini Svjetskog zdravstva 2014. godine kao dio Ciljeva održivog razvoja (SDG). Ovi ciljevi teže smanjenju smrtnosti od tuberkuloze za 90% do 2030. godine u poređenju s razinama iz 2015. godine.
Globalna strategija uključuje promicanje inovacija u dijagnostici i liječenju, osnaživanje zdravstvenih sistema, jačanje kapaciteta zdravstvenih radnika te podizanje svijesti i angažman zajednica. WHO također radi na poticanju međunarodne saradnje kako bi se riješile globalne neravnoteže u pristupu zdravstvenim uslugama i osigurala zajednička odgovornost u suzbijanju ove ozbiljne bolesti.
Upravo je ovaj rad iz Lancet Infectious Diseases primjer jedne takve međunarodne saradnje i to njemačkog Research Center Borstel i Nacionalnog referentnog centra za tuberkulozu u Mozambiku koji je osigurao uzorke.
Reference:
Barilar I, Fernando T, Utpatel C, Abujate C, Madeira CM, José B, Mutaquiha C, Kranzer K, Niemann T, Ismael N, de Araujo L, Wirth T, Niemann S, Viegas S. Emergence of bedaquiline-resistant tuberculosis and of multidrug-resistant and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains with rpoB Ile491Phe mutation not detected by Xpert MTB/RIF in Mozambique: a retrospective observational study. Lancet Infect Dis. 2023 Nov 10:S1473-3099(23)00498-X. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00498-X. Epub ahead of print. PMID: 37956677.
