David Julius je američki naučnik, dobitnik Nobelove nagrade za medicinu ili fiziologiju 2021. i Kavli nagrade za neuronauku 2020. koje je podijelio s kolegom Ardemom Patapoutianom. Julius je rođeni Njujorčanin,  rođen je 4.11.1955. u  Brooklinu. I beskrajno je simpatičan i drag.

Kada mi je pričao o sebi, svom radu i tome kako se zainteresirao za nauku i eksperimente te kritičko razmišljanje, spomenuo je kako je u srednjoj školi imao sjajnog nastavnika fizike, koji im je davao zanimljive zadatke da promisle kući. Uglavnom, bilo je nepristojno ne učestvovati u raspravi, pa su svi pokušavali da iskopaju neko rješenje za zadatak. Ime nastavnika je Herb Isaacson, i bio je igrač bejzbola koji je postao nastavnik fizike u Abraham Lincoln High School u Coney Island u Brooklinu koju je Julius pohađao.

„Gospodin Isaacson nam je zadavao probleme, više poput zagonetki koje smo trebali ponijeti kući i riješiti za zabavnu i opuštenu raspravu sljedeći dan. To nas je sve potaknulo da damo sve od sebe kako bismo došli do najboljih odgovora kako bismo mogli sudjelovati u raspravi. G. Isaacson je također bio vrlo zabavan i karizmatičan tip pa su ga studenti voljeli i poštovali te su ga željeli uključiti“ sjeća se Julius i nastavlja: „Također nije pravio razliku između djevojčica i dječaka u razredu te je očekivao i poticao sve da sudjeluju. Zapravo, poznajem kolegicu l ovdje na UC San Francisco, koja je također bila student na satu fizike gospodina Isaacsona. Ona se prisjeća istog pozitivnog i ohrabrujućeg iskustva“.

Inače, Julius je porijeklom od rusko-jevrejskih imigranata i prva je generacija “rođenih Amerikanaca” u svojoj porodici.

“Poput mojih roditelja, svi smo pohađali državne škole. Bio sam poprilično nevoljan učenik koji je često kasno predavao svoje zadatke (ili ih uopće nisam predavao) i pokušavao ostati ispod učiteljevog radara. U nekom trenutku, oko 5. razreda, odlučio sam da je vrijeme da uložim malo više truda i manje se bojim neuspjeha, a onda su stvari postale lakše i akademski inspirativnije. Pohađao sam srednju školu Abraham Lincoln koja ima bogatu prošlost s impresivnim popisom bivših učenika, od poznatih pisaca (Arthur Miller, Joseph Heller, Mel Brooks) i izvođača (Beverly Sills, Neil Diamond, Harvey Keitel, John Forsythe) do naučnika (Arthur Kornberg, Paul Berg, Jerome Karle). U moje vrijeme studentsko tijelo možda nije bilo tako istaknuto, ali upoznao sam neke pametne i zabavne prijatelje s kojima sam istraživao pozorište i klubove Greenwich Villagea u New Yorku, što je ono čega se najviše sjećam o ovom formativnom razdoblju u mom životu” priča Julius.

 

David Julius, 2022.

 

Završio je osnovne studije na prestižnom Massachusetts Institute of Technology (MIT) gdje se zaljubio u rad u laboratoriji. Inače, prije toga, nikad nije čuo za MIT.

“Niko u mojoj porodici nije pohađao privatni fakultet, ali sam odlučio pokušati i bio sam šokiran kada se u poštanskom sandučiću pojavilo pismo o prihvaćanju. MIT nije bio baš slobodna fakultetska scena u kojoj su neki moji prijatelji uživali drugdje, ali bilo je to neobično mjesto koje sam naučio cijeniti zbog njegove neobičnosti i intenziteta. Za mene je čarobni put bio UROP – Undergraduate Research Opportunity Program – koji je studentima pomogao pronaći laboratorije u kojima su mogli steći praktično istraživačko iskustvo”.

„Volio sam raditi eksperimente. Volio sam o njima razmišljati, ali onda sam shvatio da želim koristiti ruke i taj rad mi je bio nešto kao hobi. Mislim da je to – dizajniranje eksperimenata i onda razmišljanje o tome kako da to funkcioniše, mislim da me je to zaista inspirisalo da se bavim eksperimentalnom naukom“, sjeća se Julius.

Inače, u Francuskoj ne samo što je radio na pročišćavanju enzima, nego i došao do spoznaje o tome koliko je bitna internacionalizacija naučne zajednice, kolika je to privilegija te se, naravno upoznao i sa francuskim crvenim vinima.

Nakon toga je pohađao Berkeley, gdje je istraživao mehanizme na kojima se temelji procesiranje i izlučivanje peptida u kvascu. Godine 1984., nakon stjecanja doktorata znanosti u biokemiji, Julius je otišao na Columbia. Tamo je, radeći kao postdoktorand, primijenio tehnologije kloniranja gena i identificikovao gene koji pripadaju porodici serotoninskih receptora.

Karijeru je započeo kao predavač na Kalifornijskom Univerzitetu u San Franciscu 1989. Tu se zainteresirao za ionske kanale i razumijevanje molekularnih mehanizama koji leže u pozadini somatosenzacije, posebice osjeta boli.

Godine 1997. Juliusova laboratorija klonira i karakterizira TRPV1 koji je receptor koji detektira kapsaicin, hemikaliju u čili papričicama koja ih čini ljutima. Otkrili su da TRPV1 također detektira štetnu toplinu (termocepcija). TRPV1 je dio velike porodice strukturno povezanih kationskih kanala TRP (prolazni receptorski potencijal odnosno transient receptor potential, čitaju se kao “trip”). Životinje kojima nedostaje TRPV1 (takve se dobijaju kada se koristi genetičko izbacivanje, knock.out ovog proteina) gube osjetljivost na štetnu toplinu i kapsaicin.

Ono što je interesantno za kapsaicin jeste to da su ga neke biljke, u procesu evolucije razvile kao metabolit koji će njihove plodove zaštiti od tog da budu pojedeni. Ali čovjek, kako je naopaka vrsta, otkrio jeda mu ta bol i pečenje ljutih papričica baš odgovaraju. No kako god, papričice su ostvarile svoj cilj – da prežive – jer ih uzgajamo zbog ljutine.

David Julius želio je identificirati metu kapsaicina, ljutog sastojka čili paprike, jer je vjerovao da bi to moglo pružiti temeljni uvid u mehanizme boli, pošto ova molekula uzrokuje stvaranje osjećaja topline i druge senzacije, ali se nije razumjelo kako to kapsaicin čini.

On i njegovi saradnici stvorili su biblioteku od miliona fragmenata komplementarne DNK (cDNA) koji odgovaraju genima izraženim u osjetilnim neuronima koji mogu reagovati na bol, toplinu i dodir i pomoću te „biblioteke“ identificirali prvi iz porodice proteina klase jonskih kanala koji reaguje na kapsaicin. Imali su sreće: naime, da je receptor bio pod kontrolom više gena, taj lov bi bio više poput traženja igle u plastu sijena i vjerovatnoća pronalaženja proteina i gena bi bila drastično manja. Ovo otkriće je pomoglo u razumijevanju molekularnih osnova bola.

„Zapravo, ovi proteini, koji su jonski kanali na površini naših ćelija nam omogućavaju da osjetimo toplinu i kreiraju signal koji će na kraju mozak obraditi tako da se sklonimo od izvora ove senzacije koja može ošteti naša tkiva“, objašnjava on. “Kada ne bismo osjetili toplotu, ne bismo se ni sklanjali od nje ako je prekomjerna, nego bismo se opekli”, kaže David Julius.

 

ribbon struktura TRP 1

 

„Bol je jedna od najvažnijih senzacija. Ako ne bismo imali bol, ne bismo se mogli zaštititi“, dodaje.

Juliusova fascinacija molekulama iz biljaka i životinja, molekulama poput mentola i kapsaicina, dovela ga je do toga da ih koristi kao podražaje ne bi li otkrio kako one stvaraju senzacije hladnoće i toplote koje su nam tako poznate. Prije ovih molekula, Julius se bavio i prirodom djelovanja psilocibina iz psilocibinskih halucinogenih gljiva te LSD-a na receptore u ljudskom organizmu.

TRP su kationski kanali koji, kada su otvoreni, dopuštaju pozitivno nabijenim jonima kao što su natrijum i kalcijum da pređu plazma membranu ćelija. To funkcioniše jer neuroni održavaju ionsku neravnotežu koja im daje ukupni negativni naboj u poređenju s vanjskim okruženjem. Kao rezultat toga, kada se otvori TRP natrijum i kalcijum ulaze u ćeliju, smanjujući negativni naboj ili polarizaciju. Dovoljno jaka depolarizacija može pokrenuti akcijski potencijal, koji omogućuje komunikaciju jednog neurona s drugim.

Ovo i jeste osnov stvaranja akcionog potencijala i bit prenosa električnog signala u nervima. Radi se o malim razlikama potencijala, koje ovise o maloj razlici između elektronegativnosti jona, ali dovoljnoj da pokrene čitav niz čudesnih stvari.
“Vezanje kapsaicina izaziva suptilne, ali posljedične konformacijske promjene duž puta ionske permeacije TRPV1 kanala. Možda su najvažniji za omogućavanje protoka iona rotacijski pokreti aminokiselina koje tvore takozvana citoplazmatska ili donja vrata. U nedostatku kapsaicina, ostatak (izoleucin 674 u TRPV1 kanalu štakora) u svakoj od četiri podjedinice zbija se zajedno kako bi formirao čvrstu hidrofobnu brtvu koja sprječava protok iona. Pri vezanju kapasaicina ti se ostaci ‘uvijaju’; s puta da otvori pore. Postoje i druge zanimljive promjene koje se događaju više u kanalu (blizu filtra selektivnosti)”, objasnio je Julius.
Ovako izgleda ‘preoblikovanje’ između otvorenog i zatvorenog stanja što može pomoći u vizualizaciji ovih konformacijskih prijelaza:

 

 

Kanal TRPV1 sastoji se od četiri identična proteina, ili podjedinice, koje se spajaju kako bi formirale kompleks u obliku krofne na površini membrane senzornog neurona. Kada se kapsaicin veže na kanal, konformacijske promjene duž središnje pore proširuju ‘rupu krofne’ i na vrhu i na dnu kako bi se olakšao protok jona natrijuma i kalcijuma u ćeliju.

Fantastični poučak iz ove male priče o kapsaicinu i receptorima za ovu tvar, jeste kako naša osjetila i spoznaje svijeta ovise o malim, fizičkih i hemijskim promjenama konformacije proteina. Također, o tome kako jedan receptor, može prenositi i dva osjeta – recimo ovdje toplotu izazvanu hemijskim podražajem jedne molekule i toplotu izazvanu fizičkim podražajem te kako od intenziteta podržaja zavisi i to da li ćemo ga osjetiti kao prijatno peckanje ili fizičku bol.