Kada govorimo o HPV-u, najčešće mislimo na karcinom grlića materice. Međutim, humani papiloma virus nije važan samo u ginekološkoj onkologiji. HPV je vrlo česta infekcija koja se prenosi bliskim kontaktom kože i sluznica, uključujući vaginalni, analni i oralni seksualni kontakt. Većina HPV infekcija prolazi spontano, ali perzistentna infekcija visokorizičnim tipovima HPV-a može dovesti do razvoja karcinoma. [26]
Piše: Amil Družić
Procjenjuje se da HPV uzrokuje oko 4,5% svih karcinoma u svijetu, što se često pojednostavljeno navodi kao oko 5%. Osim karcinoma grlića materice, visokorizični HPV tipovi povezani su i s karcinomima anusa, vulve, vagine, penisa i orofaringealne regije. Među njima je posebno važan HPV-16, koji je najčešće povezan s HPV-povezanim karcinomima orofaringealne regije. [3,26]
Orofaringealna regija obuhvata krajnike, bazu jezika, meko nepce i zadnji zid ždrijela. Upravo u toj regiji posljednjih decenija bilježi se porast učestalosti HPV-povezanih karcinoma, naročito kod muškaraca. U SAD-u su orofaringealni karcinomi danas najčešći HPV-povezani karcinomi kod muškaraca, prema podacima CDC-a, dok evropski izvori također opisuju izražen porast orofaringealnih karcinoma povezanih s HPV-16, posebno u muškoj populaciji. [1–3]
Zato se HPV danas ne smije posmatrati samo kroz prizmu karcinoma grlića materice. Priča o HPV-u uključuje i karcinome glave i vrata, a posebno orofaringealnu regiju, gdje je HPV-pozitivna bolest promijenila način na koji razumijemo prognozu, liječenje i prevenciju.
Tumor koji se ponaša drugačije
Ovi tumori su najčešće skvamocelularni karcinomi, što znači da nastaju iz pločastih ćelija sluznice. HPV-pozitivni karcinomi orofaringealne regije razlikuju se od klasičnih karcinoma glave i vrata, koji su češće povezani s pušenjem i alkoholom. Kod HPV-pozitivnih tumora virus nije samo slučajno prisutan u tkivu. Kada infekcija visokorizičnim HPV-om, posebno HPV-16, postane dugotrajna ili perzistentna, virus može učestvovati u nastanku tumora tako što mijenja normalne kontrolne mehanizme ćelije. Kod dijela tumora virusna DNK se može ugraditi, odnosno integrisati, u DNK ćelije domaćina, što može dovesti do trajnije aktivnosti virusnih gena E6 i E7. [4,6,7,23]
Pojednostavljeno, ćelija ima svoje „kočnice” i „kontrole” koje bi trebale spriječiti nekontrolisano dijeljenje. Kod HPV-povezanih tumora, virusni proteini E6 i E7 remete upravo te zaštitne mehanizme. E7 ometa Rb put, koji inače pomaže u kontroli ulaska ćelije u diobu – slikovito rečeno, kao da ćeliji pritisne gas za dijeljenje. E6, s druge strane, slabi funkciju p53, proteina koji se često naziva „čuvarom genoma”, jer prepoznaje ozbiljna oštećenja DNK i može zaustaviti ćeliju ili je usmjeriti u ćelijsku smrt. Kada je p53 onesposobljen, kao da su blokirane važne kočnice koje bi trebale spriječiti malignu transformaciju. Ćelija tada lakše nastavlja da se dijeli iako je biološki promijenjena. [6,7,23]
Zbog poremećaja Rb puta dolazi i do pojačane ekspresije p16. Zato je p16 važan imunohistohemijski marker: patolog ga određuje bojenjem uzorka tumorskog tkiva, a jaka p16 pozitivnost u karcinomima orofaringealne regije najčešće je važan trag da je HPV učestvovao u nastanku i ponašanju tumora. Važno je naglasiti da p16 nije direktan „test osjetljivosti na zračenje”, niti je sam po sebi direktan test na virus, nego praktičan surogat marker HPV-povezane biologije tumora u odgovarajućem kliničkom kontekstu. [6]
U prosjeku, HPV-pozitivni karcinomi orofaringealne regije bolje odgovaraju na liječenje i imaju bolju prognozu od klasičnih HPV-negativnih tumora povezanih s pušenjem i alkoholom. Ipak, to ne znači da su bezazleni. Liječenje se odvija u regiji koja je važna za govor, gutanje, disanje i ishranu. Zato cilj nije samo izliječiti bolest, nego i sačuvati kvalitet života pacijenta nakon liječenja. [4,7,8]
Terapija se bira prema stadiju, riziku i funkciji
Liječenje HPV-pozitivnog karcinoma orofaringealne regije zavisi od stadija bolesti, veličine i položaja tumora, zahvaćenosti limfnih čvorova, općeg stanja pacijenta i procjene multidisciplinarnog tima. Važno je naglasiti da cilj nije samo odabrati terapiju koja može kontrolisati tumor, nego i terapiju koja će, koliko je moguće, sačuvati govor, gutanje, disanje i kvalitet života nakon liječenja. [5]
Kod ranijih stadija liječenje može uključivati operaciju ili radioterapiju. Savremene transoralne hirurške metode omogućavaju da se neki tumori uklone kroz usta, bez velikih vanjskih rezova. Međutim, operacija nije uvijek “lakši” put. Ako se nakon operacije utvrde faktori rizika za povrat bolesti, pacijentu može trebati dodatna radioterapija, a nekada i kombinacija zračenja i sistemske terapije.
Kod lokalno uznapredovalih tumora često se koristi radioterapija uz kemoterapiju cisplatinom. U toj situaciji cilj je i dalje izlječenje, a cisplatin se koristi kao lijek koji pojačava učinak zračenja kod pacijenata koji ga mogu podnijeti. [5,10]
Ako se bolest proširila na udaljene organe ili se vratila na način da je više nije moguće liječiti samo operacijom ili zračenjem s namjerom izlječenja, pristup se mijenja. Tada govorimo o rekurentnoj ili metastatskoj bolesti, gdje važnu ulogu imaju sistemske terapije, uključujući imunoterapiju, kemoterapiju, ciljanu terapiju ili njihove kombinacije. Kod odabranih pacijenata s ograničenim brojem metastaza ponekad se može razmatrati i lokalno liječenje pojedinih žarišta, ali kod šire metastatske bolesti prioritet je sistemsko liječenje i kontrola simptoma. [14–17]
Odluka o terapiji nije ista za sve. Zavisi od anatomije tumora, očekivanog funkcionalnog ishoda, proširenosti bolesti, nalaza nakon operacije ako je operacija urađena, komorbiditeta i želja pacijenta nakon jasnog razgovora o koristima i rizicima. U liječenju ovih pacijenata često učestvuju hirurg glave i vrata, radijacijski onkolog, internistički onkolog, radiolog, patolog, stomatolog, nutricionista i logoped. [5]
Radioterapija: preciznost u regiji gdje svaki milimetar znači
Radioterapija ima centralnu ulogu u liječenju karcinoma glave i vrata, uključujući i karcinome orofaringealne regije. Njena važnost je posebno izražena u situacijama kada želimo efikasno liječiti tumor, a istovremeno sačuvati organe i funkcije važne za govor, gutanje, disanje i ishranu. Kod nekih pacijenata radioterapija može biti glavni oblik liječenja, dok se kod drugih primjenjuje nakon operacije ako postoje faktori rizika za povrat bolesti. [5]
Savremena radioterapija je individualno planirana terapija. Danas se koriste precizne tehnike poput IMRT-a i VMAT-a, koje omogućavaju da se visoka doza usmjeri na tumor i zahvaćene limfne čvorove, uz istovremenu zaštitu okolnih zdravih tkiva. VMAT se može shvatiti kao tehnološka evolucija IMRT-a: zračenje se isporučuje tokom rotacije uređaja oko pacijenta, dok se oblik i jačina zračnog snopa stalno prilagođavaju. Time se nastoji zaštititi što više zdravih struktura, poput pljuvačnih žlijezda, mišića važnih za gutanje, usne šupljine i kičmene moždine. [5]
HPV-pozitivni, najčešće p16-pozitivni karcinomi orofaringealne regije posebno su zanimljivi jer u prosjeku bolje reaguju na radioterapiju nego klasični HPV-negativni tumori glave i vrata povezani s pušenjem i alkoholom. Radioterapija djeluje tako što oštećuje DNK tumorskih ćelija. Ako ćelija ne može dovoljno dobro popraviti to oštećenje, ona gubi sposobnost daljeg dijeljenja i umire. [7,8]
Kod HPV-pozitivnih tumora, zbog već opisane promjene u kontroli ćelijskog ciklusa i odgovoru na oštećenje DNK, tumorska ćelija može biti manje sposobna da se „oporavi” nakon oštećenja izazvanog zračenjem. To je jedan od razloga zbog kojih HPV-pozitivni orofaringealni karcinomi često bolje reaguju na radioterapiju. [7,8]
Ipak, ova osjetljivost nije rezultat samo jednog mehanizma. HPV-pozitivni tumori imaju drugačiji način nastanka, drugačiji molekularni profil i drugačiji odnos s imunim sistemom. Zbog toga se kod mnogih pacijenata postiže bolji odgovor na liječenje i bolja prognoza, ali to ne znači da je bolest bezopasna. [4,7,8]
Na ishod i dalje utiču stadij bolesti, veličina tumora, broj i veličina zahvaćenih limfnih čvorova, opšte stanje pacijenta, pušački status i drugi faktori. Zato se liječenje mora planirati individualno, kroz multidisciplinarni pristup. [5]
Cisplatin: pouzdan radiosenzitizer koji je ostao standard
U liječenju lokalno uznapredovalih karcinoma orofarinksa, cisplatin ima posebno važno mjesto. Iako ga pacijenti najčešće doživljavaju kao kemoterapiju, u kombinaciji s radioterapijom on ima još jednu važnu ulogu: djeluje kao radiosenzitizer, odnosno lijek koji pojačava djelovanje zračenja. [9,10]
Zračenje oštećuje DNK tumorske ćelije, a cisplatin dodatno remeti DNK i otežava ćeliji da popravi nastalu štetu. Jednostavnije rečeno, zračenje ostaje glavni lokalni tretman, a cisplatin mu pomaže da bude efikasnije. [9]
Cisplatin nije savršen lijek i ne mogu ga svi pacijenti primiti, naročito ako imaju slabiju funkciju bubrega, oštećenje sluha, neuropatiju ili loše opšte stanje. Ipak, kod pacijenata koji su dovoljno dobrog stanja da ga prime, cisplatin je dokazano efikasan, relativno dostupan i dobro poznat lijek.
Upravo zato je kombinacija radioterapije i cisplatina ostala jedan od najvažnijih standarda liječenja kada je cilj izlječenje. [5,10]
Deeskalacija: logična ideja, ali ne rutinsko pravilo
Budući da HPV-pozitivni tumori orofaringealne regije često imaju bolju prognozu i dobro reaguju na terapiju, posljednjih godina mnogo se govori o deeskalaciji, odnosno deintenzifikaciji liječenja. To znači pokušaj da se kod pažljivo odabranih pacijenata smanji intenzitet terapije, ali da se zadrži ista šansa za izlječenje. [4,5,12,13]
Ovo je važno jer mnogi pacijenti nakon uspješnog liječenja imaju dug očekivani životni vijek, pa kasne posljedice terapije, poput problema s gutanjem, suhoće usta ili promjena kvaliteta života, postaju posebno značajne. Ipak, deeskalacija ne znači „manji intenzitet terapije za sve”. Ona je za sada najvećim dijelom predmet kliničkih studija i ne bi se trebala shvatiti kao rutinska zamjena za standardno liječenje. [5,12,13]
Neki pacijenti s nižim rizikom mogli bi u budućnosti biti kandidati za manje intenzivan pristup, ali samo ako ih pažljivo odaberemo na osnovu kliničkih i bioloških karakteristika bolesti. Upravo zato se istražuju i dodatni načini procjene rizika, uključujući funkcionalna snimanja tumora. Jedan primjer je 18F-FMISO PET, metoda kojom se procjenjuje tumorska hipoksija, odnosno manjak kisika u tumoru. Budući da su hipoksični tumori često otporniji na zračenje, istražuje se može li odsustvo hipoksije ili njen nestanak tokom liječenja pomoći u sigurnijem odabiru pacijenata za smanjenje doze radioterapije. U fazi II studiji hipoksijom vođena deeskalacija kod HPV-povezanog orofaringealnog karcinoma pokazala je obećavajuće rezultate, ali autori naglašavaju da pristup zahtijeva dalja istraživanja. [21]
Slično tome, analiza FMISO PET podataka kod skvamocelularnog karcinoma glave i vrata pokazala je da perzistentna hipoksija tokom kemoradioterapije može biti povezana s većim rizikom udaljenih metastaza. To dodatno podržava ideju da bi funkcionalni biomarkeri u budućnosti mogli pomoći ne samo u deeskalaciji, nego i u prepoznavanju pacijenata kojima treba intenzivniji pristup. Drugi pacijenti i dalje trebaju standardno kombinovano liječenje. Pravi cilj nije liječiti sa manjim intenzitetom, nego preciznije: dati dovoljno terapije da se bolest izliječi, ali ne više nego što je zaista potrebno. [22]
Cetuximab: važna opcija, ali ne zamjena za cisplatin
Jedan od najpoznatijih pokušaja da se liječenje učini blažim bio je pokušaj zamjene cisplatina cetuximabom kod HPV-pozitivnih karcinoma orofarinksa. [12,13]
Cetuximab je ciljana terapija, odnosno monoklonsko antitijelo usmjereno na EGFR, receptor za epidermalni faktor rasta. EGFR učestvuje u signalima koji ćelijama govore da rastu i dijele se, a kod mnogih karcinoma glave i vrata ovaj signalni put može biti pojačan. Zato je njegovo blokiranje dugo predstavljalo logičan terapijski pristup. [11]
Cetuximab se koristio u kombinaciji s radioterapijom, posebno kod pacijenata koji nisu bili dobri kandidati za cisplatin, ali i u liječenju rekurentne ili metastatske bolesti. Njegova primjena uz radioterapiju bila je zasnovana na studijama koje su pokazale korist u odnosu na samu radioterapiju kod lokalno uznapredovalih karcinoma glave i vrata. [11]
Međutim, kod pacijenata s HPV-pozitivnim karcinomom orofaringealne regije koji mogu primiti cisplatin, velike kliničke studije pokazale su da zamjena cisplatina cetuximabom nije jednako dobra. U studiji RTOG 1016, radioterapija s cetuximabom bila je inferiorna u odnosu na radioterapiju s cisplatinom kod HPV-pozitivnog orofaringealnog karcinoma. Drugim riječima, cetuximab nije uspio zamijeniti cisplatin kao standardni partner radioterapije kod pacijenata koji su dovoljno dobrog stanja da prime cisplatin. [12,13]
To ne znači da cetuximab nema mjesto u terapiji. Njegova uloga danas je preciznije definisana: može biti opcija kod odabranih pacijenata, naročito kada cisplatin nije prikladan, ali se ne posmatra kao automatska zamjena za cisplatin. U proširenoj ili povratnoj bolesti njegova uloga se također promijenila nakon uvođenja imunoterapije, ali i dalje može biti dio terapijskog razmišljanja u određenim kliničkim situacijama.
Imunoterapija: najveća promjena u proširenoj bolesti
Kod bolesti koja se proširila ili se vratila na način da je više nije moguće liječiti samo operacijom ili zračenjem, govorimo o rekurentnom ili metastatskom skvamocelularnom karcinomu glave i vrata. U tu grupu mogu spadati i metastatski ili neoperabilni povratni orofaringealni karcinomi. [14,16,17]
U ovoj fazi bolesti imunoterapija je značajno promijenila pristup liječenju. Za razliku od klasične kemoterapije, koja direktno oštećuje ćelije koje se brzo dijele, imunoterapija ne djeluje prvenstveno direktnim napadom na tumorsku ćeliju. Ona pomaže imunom sistemu da bolje prepozna i kontroliše tumor.
Jedan od ključnih mehanizama uključuje PD-1 i PD-L1. PD-1 je receptor na imunim ćelijama, a PD-L1 je protein koji se može nalaziti na tumorskim ćelijama i ćelijama u njihovoj okolini. Kada se PD-L1 veže za PD-1, imuni odgovor se može „utišati”. Tumor tako koristi prirodni zaštitni mehanizam organizma da izbjegne imuni napad. Lijekovi poput pembrolizumaba blokiraju taj signal i omogućavaju imunim ćelijama da aktivnije djeluju. [14,17]
Zato se prije primjene imunoterapije često određuje PD-L1 status. Kod karcinoma glave i vrata koristi se takozvani CPS – combined positive score. CPS nije test na HPV. To je imunohistohemijski skor koji se određuje na uzorku tumorskog tkiva. CPS procjenjuje prisustvo PD-L1 ne samo na tumorskim ćelijama, nego i na određenim imunim ćelijama u njihovoj okolini. Pojednostavljeno, CPS pomaže onkologu da procijeni kod kojih pacijenata imunoterapija ima veću vjerovatnoću koristi i koji oblik liječenja je najprikladniji. [14,17]
U studiji KEYNOTE-048, pembrolizumab, samostalno ili u kombinaciji s kemoterapijom, postao je važna terapijska opcija u rekurentnom ili metastatskom skvamocelularnom karcinomu glave i vrata. [14,15]
Noviji podaci pokazuju da se imunoterapija kod pažljivo odabranih pacijenata uvodi i u ranije faze liječenja. Nakon studije KEYNOTE-689, pembrolizumab je u SAD-u odobren kao dio perioperativnog liječenja odraslih pacijenata s resektabilnim lokalno uznapredovalim skvamocelularnim karcinomom glave i vrata čiji tumori imaju PD-L1 CPS ≥ 1: prije operacije kao neoadjuvantna terapija, zatim nakon operacije uz radioterapiju, s cisplatinom ili bez njega, te potom kao adjuvantna terapija. Ipak, to se odnosi na jasno odabrane pacijente i ne znači da imunoterapija rutinski zamjenjuje standardno lokalno liječenje. [24,25]
Važno je naglasiti da imunoterapija ne djeluje kod svih pacijenata. Kada govorimo o skvamocelularnim karcinomima glave i vrata, uključujući orofaringealne karcinome, ona nije jednostavna zamjena za operaciju, zračenje ili cisplatin u situacijama kada se bolest liječi s namjerom izlječenja. Njena najduže potvrđena uloga u ovoj grupi tumora jeste u rekurentnoj ili metastatskoj bolesti, kod odabranih pacijenata i prema jasno definisanim kriterijima. Istovremeno, njena uloga u ranijim stadijima bolesti razvija se kroz nove indikacije, istraživanja i specifične protokole. [14-17,24,25]
Dostupnost: kada indikacija ne znači automatski finansiranje
U praksi, dostupnost terapije ne zavisi samo od toga da li lijek postoji i da li ima medicinsku indikaciju. Zavisi i od toga da li je određena indikacija uvrštena na važeće liste finansiranja. [18,19]
Kod metastatskog ili neresektabilno rekurentnog skvamocelularnog karcinoma glave i vrata, uključujući orofaringealne karcinome, savremene terapijske opcije mogu uključivati imunoterapiju kod odabranih pacijenata, često uz procjenu PD-L1/CPS statusa. Osim toga, kod pažljivo odabranih pacijenata s resektabilnim lokalno uznapredovalim skvamocelularnim karcinomom glave i vrata, imunoterapija danas ima i perioperativnu indikaciju, koja uključuje neoadjuvantnu primjenu prije operacije, nastavak liječenja nakon operacije uz radioterapiju s cisplatinom ili bez njega, te potom adjuvantnu monoimunoterapiju. Međutim, prema javno dostupnim listama Fonda solidarnosti FBiH, ova indikacija za imunoterapiju trenutno nije uvrštena na listu finansiranja. Zbog toga je dostupnost takvog liječenja u praksi ograničena, iako lijek ima medicinsku indikaciju u savremenoj onkologiji. [17–19,24,25]
Slično pitanje dostupnosti savremenih terapija postoji i kod drugih HPV-povezanih tumora, uključujući karcinom grlića materice, gdje imunoterapija danas ima jasno definisane indikacije u određenim stadijima bolesti, ali nije dostupna kroz važeće liste finansiranja. [17-19]
Očekuje se da će buduće izmjene i proširenja listi bolje pratiti savremene onkološke indikacije, jer brz razvoj onkologije sve češće otvara razliku između onoga što je medicinski moguće i onoga što je pacijentima stvarno dostupno.
Zaključna poruka
HPV-pozitivni karcinomi orofaringealne regije dobar su primjer toga koliko se onkologija promijenila. Danas tumor ne posmatramo samo prema mjestu gdje je nastao, nego i prema njegovoj biologiji. Zbog toga liječenje postaje preciznije: nekada operacija, nekada radioterapija, nekada cisplatin kao radiosenzitizer, nekada cetuximab, a kod odabranih pacijenata i imunoterapija – najduže potvrđena u rekurentnoj ili metastatskoj bolesti, a u novije vrijeme i kao dio perioperativnog pristupa kod jasno definisanih lokalno uznapredovalih tumora. [5,11–17,24,25]
Iza svih tih odluka stoji isti cilj – najbolja moguća kontrola bolesti, uz očuvanje kvaliteta života koji pacijent nastavlja živjeti nakon liječenja.
Ipak, koliko god liječenje napredovalo, prevencija ostaje najvažnija poruka. HPV vakcinacija je jedan od najefikasnijih načina da se spriječe infekcije visokorizičnim tipovima HPV-a, a time i dio karcinoma povezanih s ovim virusom. Zato priča o HPV-pozitivnim karcinomima orofaringealne regije nije samo priča o savremenom liječenju, nego i podsjetnik da najbolji onkološki ishod često počinje mnogo ranije – prevencijom. [20]
Reference i linkovi
Reference su dodane za ključne tvrdnje, kliničke studije, smjernice i javno dostupne izvore o dostupnosti terapija.
[1] CDC. Cancers Linked with HPV Each Year. Centers for Disease Control and Prevention. Link: https://www.cdc.gov/cancer/hpv/cases.html
[2] Chaturvedi AK, Engels EA, Pfeiffer RM, et al. Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States. J Clin Oncol. 2011. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3221528/
[3] European Cancer Organisation. The Impact of HPV. Link: https://www.europeancancer.org/content/the-impact-of-hpv.html
[4] Ang KK, Harris J, Wheeler R, et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2010. Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20530316/
[5] Margalit DN, Anker CJ, Aristophanous M, et al. Radiation Therapy for HPV-Positive Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: An ASTRO Clinical Practice Guideline. Practical Radiation Oncology. 2024;14(5):398-425. doi:10.1016/j.prro.2024.05.007. Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39078350/
[6] Fakhry C, Lacchetti C, Rooper LM, et al. Human Papillomavirus Testing in Head and Neck Carcinomas: ASCO endorsement of the CAP guideline. J Clin Oncol. 2018. Link: https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.18.00684
[7] Liu C, Mann D, Sinha UK, Kokot NC. The molecular mechanisms of increased radiosensitivity of HPV-positive oropharyngeal squamous cell carcinoma. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2018;47:59. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6150985/
[8] Kimple RJ, Smith MA, Blitzer GC, et al. Enhanced radiation sensitivity in HPV-positive head and neck cancer. Cancer Res. 2013;73(15):4791-4800. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3732540/
[9] Sharma VM, Wilson WR. Radiosensitization of advanced squamous cell carcinoma of the head and neck with cisplatin during concomitant radiation therapy. Eur Arch Otorhinolaryngol. 1999;256(9):462-465. Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10552227/
[10] Lacas B, Carmel A, Landais C, et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 107 randomized trials and 19,805 patients. Radiother Oncol. 2021. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8386522/
[11] Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2006. Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16467544/
[12] Gillison ML, Trotti AM, Harris J, et al. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in HPV-positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016). Lancet. 2019. Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30449625/
[13] Mehanna H, Robinson M, Hartley A, et al. Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk HPV-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV). Lancet. 2019. Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30449623/
[14] Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic HNSCC (KEYNOTE-048). Lancet. 2019. Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31679945/
[15] Harrington KJ, Burtness B, Greil R, et al. Updated Results of the Phase III KEYNOTE-048 Study. J Clin Oncol. 2023. Link: https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.02508
[16] Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J, et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck (CheckMate 141). N Engl J Med. 2016. Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27718784/
[17] European Medicines Agency. Keytruda EPAR – product information and indications. Link: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/keytruda
[18] Federalno ministarstvo zdravstva FBiH. Liste lijekova. Link: https://fmoh.gov.ba/stranica/23/liste-lijekova
[19] Zavod zdravstvenog osiguranja i reosiguranja FBiH. Lijekovi koji se financiraju iz sredstava fonda solidarnosti. Link: https://zzofbih.ba/lijekovi-koji-se-financiraju-iz-sredstava-fonda-solidarnosti/
[20] CDC. HPV and Oropharyngeal Cancer – HPV vaccine and oropharyngeal cancers. Link: https://www.cdc.gov/cancer/hpv/oropharyngeal-cancer.html
[21] Lee NY, Sherman EJ, Schöder H, Wray R, Boyle JO, Singh B, et al. Hypoxia-Directed Treatment of Human Papillomavirus-Related Oropharyngeal Carcinoma. J Clin Oncol. 2024;42(8):940-950. doi:10.1200/JCO.23.01308. Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38241600/
[22] Gui C, Wray R, Schöder H, Deasy JO, Grkovski M, Humm JL, et al. Tumor Hypoxia on 18F-fluoromisonidazole Positron Emission Tomography and Distant Metastasis From Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. JAMA Netw Open. 2024;7(9):e2436407. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.36407. Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39348119/
[23] Pinatti LM, Walline HM, Carey TE. Human Papillomavirus Genome Integration and Head and Neck Cancer. J Dent Res. 2018;97(6):691-700. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5960877/
[24] FDA. FDA approves neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab for resectable locally advanced head and neck squamous cell carcinoma. June 12, 2025. Link: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-neoadjuvant-and-adjuvant-pembrolizumab-resectable-locally-advanced-head-and-neck
[25] Uppaluri R, Lee NY, Westra W, et al. Neoadjuvant and Adjuvant Pembrolizumab in Locally Advanced Head and Neck Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2025. Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40532178/
[26] National Cancer Institute. HPV and Cancer. National Cancer Institute. Updated May 9, 2025. Link: https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/infectious-agents/hpv-and-cancer
