Da li ste gledali seriju Haos/Kaos na Netflixu? Da li ste obratili pažnju na lik Dedala, izumitelja, zatočenika kretskog vladara Minoja? Glumi ga engleski glumac Mat Fraser, koji se rodio 1962. sa fokomelijom (phocomelia). Fokomelija je kongenetalno stanje u kojem se osoba rađa sa deformisanim udovima, poput peraja tuljana. I grčki naziv stanja je upravo izveden iz φώκη phōkē u značenju – foka, tuljan i μέλος melos, u značenju ud. Mat Fraser je jedno od djece koja su žrtve talidomidske krize, odnosno talidomidskog skandala, koji je jako bitan za istoriju farmacije i regulaciju lijekova. Godine 1957. zloglasni lijek talidomid prvi je put plasiran u Zapadnu Njemačku, a ubrzo je prodan u najmanje 46 zemalja. Ovo je priča o Matu i tome.

Mat Fraser, talidomid

Mat Fraser kao Dedal u seriji Kaos

Više od 10 000 beba žrtve

Prvi put je sintetiziran 1953. u farmaceutskoj kompaniji Chemie Grünenthal, i to kao sedativ. Smatrao se čudesnim lijekom” za trudnice u borbi protiv simptoma povezanih s jutarnjom mučninom. Prekasno je utvrđeno da molekule ovog lijeka mogu preći placentnu barijeru, osobito tokom prvog tromjesečja, što je tragično utjecalo na pravilan rast fetusa.

U svijetu je do početka 1960-ih rođeno više od 10 000 beba sa značajnim urođenim manama, uključujući gluhoću, sljepoću, promjene u formiranju unutrašnjih organa, deformitete uzrokovane poremećajima u embrionalnom razvoju kao što su rascjep nepca, deformisane ili čak nestale udove, nedostatak ili deformisanost ušne školjke, probleme s očima. Preživjeli, sada odrasli u srednjim godinama, imaju stalne zdravstvene probleme. Ipak, sada su pronađene neke korisne upotrebe ovog lijeka, poput terapije stanja povezanih sa HIV-infekcijom, kao i u terapiji multiplog mijeloma. Čak se nalazi na WHO listi esencijalnih lijekova.

Šta je bio problem s lijekom i zašto se to nije prije otkrilo?

Postoje lijekovi i supstance koje drugačije djeluju na trudnice, odnosno mogu utjecati na normalan razvoj ploda. Takve tvari i agense koji mogu dovesti do nenormalnog razvoja i deformiteta embrija nazivamo teratogeni faktori. Recimo, to je virus rubeole, zatim u kozmetici široko korišten retinol, alkohol, naravno. Zato treba čitati uputstva o lijeku i ko ga ne bi trebao uzimati. Međutim, pedesetih i šezdesetih godina nije se znalo kako talidomid, ali i druge supstance mogu djelovati. Prosto se lijek činio sigurnim, jer nije imao neka jako ispoljena negativna dejstva na odrasle. Neke od nuspojava su uključivale vrtoglavicu, pospanost, povećani rizik od tromboze, ali ništa sad stravično.

Sve dok se nisu počele rađati bebe s deformisanim udovima.

Ista molekula, različita svojstva

Teratogenost talidomida je povezana s prisutnošću različitih enantiomera i hiralnosti molekula, što ima ključnu ulogu u njegovom biološkom djelovanju.

Hiralnost molekula je pojava u kojoj molekula i njena slika ugledalu nisu međusobno preklopive, slično kao što su lijeva i desna ruka – ne možete ih preklopiti tako da budu identične. Molekula se smatra hiralnom kada ima hiralni centar, obično atom ugljika povezan s četiri različite grupe atoma.

Hiralne molekule dolaze u dva oblika, poznata kao enantiomeri. Iako imaju istu molekulsku formulu i raspored veza, njihova prostorna konfiguracija je različita, što može rezultirati različitim hemijskim i biološkim svojstvima. To je posebno važno u farmakologiji, gdje različiti enantiomeri iste supstance mogu imati različite efekte na tijelo, kao u slučaju talidomida.

Ova svojstva hiralnih molekula igraju ključnu ulogu u mnogim biološkim procesima, jer organizmi često prepoznaju i reaguju na jedan enantiomer, dok drugi može biti neaktivan ili čak štetan.

Ovaj fenomen je mnogo proučavao francuski naučnik Louis Pasteur, a danas znamo da kao posljedica enantiomerije molekule čak mogu imati i različit miris, poput S i R-limonena: jedan daje miris karakterističan za limun, drugi za narandže.

Talidomid postoji u dva enantiomera:

  • R-enantiomer (R-talidomid) djeluje terapeutski, sedativno, pomažući u smanjenju simptoma jutarnje mučnine kod trudnica.
  • S-enantiomer (S-talidomid) je teratogen i odgovoran za oštećenje razvoja ploda.
talidomid, thalidomide

R i S hiralna forma talidomida, prema Wikipedia

U tijelu se talidomid lako pretvara iz jednog enantiomera u drugi zbog racemizacije, procesa u kojem se jedan enantiomer pretvara u svoj zrcalni par, stvarajući racemat (mješavinu R i S oblika). To znači da čak i ako bi se koristio samo sigurni” R-enantiomer, on se može pretvoriti u teratogeni S-enantiomer, što ga čini izuzetno opasnim za trudnice.

Ova veza između enantiomera, racemata i teratogenosti talidomida ilustruje važnost razumijevanja stereohemije lijekova, jer različiti enantiomeri mogu imati drastično različite efekte na tijelo.

Mehanizam djelovanja talidomida nije bio poznat sve do 21. vijeka, iako su ranija istraživanja predložila više mogućih objašnjenja. Danas se zna da on djeluje modulirajući cereblon E3 ligazu, što objašnjava njegove antikancerogene i teratogene efekte. Također, talidomid djeluje kao antagonist androgenskog receptora, zbog čega može uzrokovati ginekomastiju i seksualnu disfunkciju kod muškaraca.

Ishod i lekcije

Talidomidska tragedija dovela je mnoge zemlje do uvođenja strožih pravila za testiranje i licenciranje lijekova, poput američkog Kefauver Harris amandmana iz 1962., Direktive EU iz 1965. i britanskog Zakona o lijekovima iz 1968. godine. U SAD-u su nova pravila ojačala FDA, zahtijevajući dokaz djelotvornosti lijekova i prijavljivanje svih nuspojava u testiranju.

Godine 1977., FDA je donijela smjernicu koja je isključivala žene u reproduktivnoj dobi iz ranih faza kliničkih ispitivanja, što ih je često isključivalo i kasnije. To je bila reakcija na zaštitnički stav zbog talidomidske krize. U 1980-ima, zaključeno je da je to ograničilo istraživanje ženskog zdravlja, što je kasnije dovelo do politike koja je potaknula uključivanje žena u klinička ispitivanja.

Godine 1968. u Zapadnoj Njemačkoj započelo je suđenje službenicima Grünenthala zbog talidomida, ali se završilo bez presude nakon nagodbe s žrtvama, uz osnivanje fondacije kojoj je Grünenthal dao 100 miliona DM, a vlada 320 miliona DM za isplate jednokratnih i mjesečnih naknada žrtvama. Godine 2012., izvršni direktor Harald F. Stock se prvi put izvinio za štetne učinke talidomida i šutnju kompanije, otkrivajući statuu djeteta s invaliditetom. Izvinjenje je naišlo na kritike žrtava kao prekasno” i uvredljivo”, uz optužbe da je kompanija ignorisala rane znakove opasnosti lijeka.

A šta je s Matom Fraserom? On je napravio predstavu koja se zove Thalidomide!! A Musical, svira bubnjeve i sa bubnjevima je nastupio na otvaranju Paraolimpijskih igara 2012. Zagovara inkluzivnost u teatru, zapošljavanje više osoba sa invaliditetima. Njegov kolega u branši, Niko von Glasow, njemački je režiser, također žrtva talidomida, koji je napravio dokumentarac NoBody’s perfect.