Epigenetika je zaokupila pažnju javnosti posljednjih godina na način na koji je malo koja druga naučna disciplina. Razumijevanje epigenetičkih procesa nudi i nove informacije o nastanku raka, mogućim terapijama, ali i o kontroli gena. Zato nije ni čudo da naučnici pokušavaju što je moguće bolje razumjeti ove procese. Oko epigenetike trenutno vlada opravdan hype u naučnoj zajednici.

Ova nova naučna disciplina pokazuju da utjecaji okoliša mogu utjecati na to hoće li se i kako se geni izražavati. Zapravo, naučnici su otkrili da vanjski utjecaji mogu odrediti kako se geni „uključuju“ i „isključuju“, pa čak i hoće li se neki uopšte izraziti. Zbog toga što još uvijek ima mnogo toga nejasnog u ovim procesima, epigenetika se nekad naziva i „tamnom tvari“ biologije, kao referenca na tamnu tvar (tamna materija) u fizici.

„Epigenetika je novo područje naučnih istraživanja koje pokazuje kako promjene vanjske okoline utiču na ekspresiju i kontrolu gena u organizmu. Epigenetički procesi mijenjaju ekspresiju bez mijenjanja DNK sekvence“, objašnjava dr Naida Lojo sa Instituta za genetičko inženjerstvo u Sarajevu.

Kako djeluju epigenetički procesi?

U suštini, mehanizmi epigenetike mijenjaju dostupnost genetičke informacije. Na taj način jedan gen može biti prisutan, ali je neaktivan i tako ne dolazi do stvaranja proteina koji on šifrira.

Naša DNK – koja je u samo jednoj ćeliji dugačka oko 2m  – nalazi se gusto upakovana u jedru ćelije. Ona je višestruko spiralizirana, kako bi mogla stati u tako mali prostor. Međutim, po potrebi, kada  je potreban produkt nekog gena, ona se odmota i tada kažemo da gen pokazuje ekspresiju, odnosno da je „čitljiv“.

Postoje molekule koje mogu dovoditi DNK na različitim mjestima u stanje različitog stepena spiraliziranosti. Na ovaj način, te molekule utječu na dostupnost gena i njihovu ekspresiju. Postoji nekoliko do sada otkrivenih načina kontrole ekspresije gena.

Modifikacija histona i metilacija

„Histoni su proteini oko kojih je omotana DNK molekula u jedru, a prolaze kroz modifikaciju putem fosforilacije, metilacije, acetilacija i ubikvitinacije kao četiri osnovna mehanizma, iako ih ima više“ kaže Lojo.

Sama funkcija histona je spiralizacija DNK molekule i formiranja hromatina, tvari od koje su sačinjeni hromosomi. DNK se obmotava oko skupina histona i to je osnov za njenu spiralizaciju i mogućnost da se gusto upakuje na mali prostor. Jedan od mehnizama koji mogu mijenjati kondenziranost DNK je metilacija. Metilne grupe su male molekule koje sadrže ugljik i vodik i mogu se vezati za proteine.

Metilacija kontroliše normalan razvoj, i važna je za mnoge ključne proceese u organizmu. Bez metilacije, neki procesi bi se događali nekontrolisano.

„Acetilacija čini veze između DNK i proteina koji se nalaze uz nju slabijima. Ubikvinitacija je modifikacija lizinskog ostatka preko molekule ubikvitina, što je puno veća modifikacija od ranije opisanih i ima veliku ulogu u gušenju (silencing) gena“, dodaje Lojo.

DNK metilacija se dešava na CpG ostrvima DNK molekule, pri čemu se vrši prenos metil grupe na C5 poziciju citozina i nastaje 5-metilcitozin. Kod DNK metilacije, transkripcioni faktori bivaju onemogućeni da se vežu na DNK molekulu, efektivno prigušujući gen i sprečavajući ekspresiju. Odnosno, tada gen ne može da e “čita” i da daje svoj produkt  odgovarajući protein i procesima transripcije i translacije gentiče poruke u protein.

U ekspresiji gena važnu ulogu imaju i nekodirajuće RNK molekule

Nekodirajuća RNK je skupina RNK molekula koje nemaju funkciju kodiranja funkcionalnih proteina, nego ulaze u regulaciju genske ekspresije. Nekodirajuće RNK obuhvataju više malih RNK molekula kao što su miRNK (micro RNA), PiRNK (Piwi-interacting RNA) i endogena siRNK (small interfering RNA).

Kontroverze oko transgeneracijskog prenosa epigenetičkih promjena

Postoje studije koje govore o transgeneracijskom prenosu epigenetičkog profila (primjer studije prenosa stresa holokausta) ali postoje rasprave u naučnoj zajednici je li to baš tako te kritike takvih studija. Ima li nekih novih informacija o tome, da li se epigenetičke promjene prenose kroz generacije?

„Prenošenje epigenetičkih efekata kroz generacije je još uvijek vrlo kontroverzna tema u naučnoj zajednici. Transgeneracijsko i intergeneracijsko prenošenje, kada se odmaknemo od Mendelijanskog nasljeđivanja, nije jasno određeno i vrlo često se mišljenja o takvim vrstama nasljeđivanja mjenjaju. Naročito kada govorimo o genskoj regulaciji ekspresije koja je uvijek pod uticajima vanjske sredine i nemoguće je jasno eksperimentalno odvojiti, bar ne još, osim na nekim eksperimentalnim modelima kao što su ćelijske kulture, drozofile i zebrice. Kako možemo biti sigurni da je epigenetički efekat prenešen kod potomaka od roditelja a nije ispoljen zbog boravka u sličnim uslovima vanjske sredine i sličnog ponašanja? Naučna zajednica još uvijek nema konkretne odgovore na ova pitanja“,  istakla je dr. Lojo.

Proučavanje epigenetike svakako pomaže u boljem razumijevanju različitih procesa, od različitih sindroma, karcinoma, pa i starenja. Postoji dosta studija koje se bave uticajem određenih lijekova na epigenetičke promjene i regulaciju genske ekspresije. Iako još uvijek ne postoji jasno određena terapija koja se bazira na epigenetičkim promjenama (recimo kod karcinoma), personalizirana terapija i pristup pacijentu uzima sve više maha u naučnoj zajednici i zdravstvenim centrima.

 

Reference:

  1. Al Aboud, Nora M., Connor Tupper, and Ishwarlal Jialal. 2022. “Genetics, Epigenetic Mechanism.” In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532999/.
  2. Bannister, Andrew J., and Tony Kouzarides. 2011. “Regulation of Chromatin by Histone Modifications.” Cell Research 21 (3): 381–95. https://doi.org/10.1038/cr.2011.22.
  3. Burton, Nicholas O., and Eric L. Greer. 2022. “Multigenerational Epigenetic Inheritance: Transmitting Information across Generations.” Seminars in Cell & Developmental Biology, Special Issue: Mesoderm differentiation in vertebrate development and regenerative medicine by Fiona Wardle / Special Issue:Genomic and epigenetic stability and inheritance by Karen Yuen, 127 (July): 121–32. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2021.08.006.
  4. “Epigenetic Modulations of Noncoding RNA: A Novel Dimension of Cancer Biology | Molecular Cancer | Full Text.” n.d. Accessed November 7, 2022. https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-020-01159-9.
  5. Moore, Lisa D., Thuc Le, and Guoping Fan. 2013. “DNA Methylation and Its Basic Function.” Neuropsychopharmacology 38 (1): 23–38. https://doi.org/10.1038/npp.2012.112.
  6. Paul, Somnath. 2021. “Impact of Epigenetics on Human Health and Possible Tool for Remediation.” The Nucleus 64 (3): 255–58. https://doi.org/10.1007/s13237-021-00379-8.
  7. Wei, Jian-Wei, Kai Huang, Chao Yang, and Chun-Sheng Kang. 2017. “Non-Coding RNAs as Regulators in Epigenetics (Review).” Oncology Reports 37 (1): 3–9. https://doi.org/10.3892/or.2016.5236.
  8. “What Is Epigenetics?: MedlinePlus Genetics.” n.d. Accessed November 7, 2022. https://medlineplus.gov/genetics/understanding/howgeneswork/epigenome/.
  9. Zhang, Yanjun, Zhongxing Sun, Junqi Jia, Tianjiao Du, Nachuan Zhang, Yin Tang, Yuan Fang, and Dong Fang. 2021. “Overview of Histone Modification.” Advances in Experimental Medicine and Biology 1283: 1–16. https://doi.org/10.1007/978-981-15-8104-5_1.