Upotreba vještačke inteligencije i algoritama mašinskog učenja je pravi novi trend i nešto što može mijenjati pravila igre u medicini – a jedna od primjena je pronalaženje tako važnih novih antibiotika. Nedavno je otkriveno nekoliko molekula koja bi mogla biti predstavljati nove antibiotike – i to zahvaljujući algoritmima mašinskog učenja.

Neandertalci pristižu u pomoć

Molekula nazvana neandertalin -1 bila je skrivena u genskim šiframa genoma neandertalaca. Ovo nije prvi puta, a ni zadnji da su algoritmi (odnosno, kako često kažemo “umjetna inteligencija”) pronašli molekulu koja bi mogla biti antibiotik. A u eri krize antibiotika usljed toga što bakterije stiču otpornost na njih, ovo je čisti dobitak. Naravno, još ćemo čekati prije nego nove molekule postanu dostupne, ali to bi čak moglo biti brže nego što mislimo.

Borba protiv MRSA pomoću algoritama

20. decembra 2023. u uglednom časopisu Nature objavljen je rad pod naslovom “Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning” u kojem je opisano kako su algoritmi dubokog učenja otkrili potencijalni novi antibiotik za vrlo opasan soj meticilin- rezistentnog Staphylococcus aureus (MRSA). Naučnici s MIT su testirali 283 tvari i pronašli onu koja bi mogla djelovati na MRSA.

Oni su istražili  antibiotske aktivnosti i profile citotoksičnosti prema ljudskim ćelijama za 39.312 spojeva te primijenili ansamble grafovskih neuronskih mreža kako bi predvidjeli antibiotsku aktivnost i citotoksičnost za 12.076.365 spojeva. Koristeći   algoritme, identificirali su  spojeve s visokom predviđenom antibiotskom aktivnošću i niskom predviđenom citotoksičnošću. Empirijski su potom testirali 283 spoja i utvrdili koji spojevi imaju antibiotsku aktivnost protiv Staphylococcus aureus.

HAL 9000

U februaru 2020. je objavljeno kako je umjetna inteligencija pronašla molekulu koja ima dobr svojstva protiv baktirja. U početnom jeku panike usljed pandemije, ovaj vijest je prošla malo nedovoljno zapaženo, pa joj se trebamo vratiti.  Radi se o molekuli zvanoj halicin, prigodno nazvanoj tako kao kao omaž čuvenom filmskom računaru HAL 9000 iz filma “Odiseja 2001”. Originano, molekula je razvijana kao otencijalni liejk za dijabetes, a radi se o inhibitoru c-Jun N-terminalne kinaze, (JNK), enzima.

Godine 2019., istraživači iz područja umjetne inteligencije, predvođeni bioinženjerom Jamesom Collinsom iz MIT Jameel Clinic, identificirali su halicin koristeći pristup dubokog učenja in silico (naziv za eksperimente u računalnim modelima) kao obećavajući antibiotik širokog spektra. Ova početna identifikacija kasnije je potvrđena putem testiranja u staničnoj kulturi in vitro, da bi se zatim dodatno potvrdila kroz testove na živim organizmima (in vivo) provedene na miševima

U traganju za novim antibioticima, istraživači su prvo “obučili” algoritam dubokog učenja kako bi prepoznavao molekularne obrasce koji su efikasni u eliminaciji bakterija. Davali su programu informacije o strukturama, vezama i atomskim karakteristikama više od 2500 lekova i prirodnih jedinjenja. Ovaj pristup imao je za cilj omogućiti algoritmu da prepozna obrasce u molekularnim osobinama supstanci koje su karakteristične za antibiotike, kao i mehanizme dejstva tih supstanci na patogene.

Nakon što je algoritam uspešno naučio koje molekularne osobine čine dobre antibiotike, istraživači su postavili algoritam da radi na kolekciji podataka poznatoj kao Drug Repurposing Hub, koja sadrži preko 6 000 jedinjenja testiranih kao potencijalni lekovi za lečenje različitih bolesti kod ljudi. Postavili su pitanje algoritmu: “Koja bi jedinjenja bila efikasna u borbi protiv bakterije Escherichia coli, ali istovremeno imaju strukturu koja se razlikuje od uobičajenih antibiotika?”

U ovom skupu molekula, algoritam je identifikovao jedan lijek koji se inače testira kao sredstvo za dijabetes, ali koji se pokazao kao mogući antibiotik. To je naš halicin.  Pokazalo se da je halicin efikasan ne samo protiv Escherichia coli, već i protiv Clostridioides difficile i soja Acinetobacter baumannii, na koji ne djeluje nijedan od trenutno dostupnih antibiotika.

Dejstvo halicina potpuno se razlikuje od mehanizama dejstva ostalih poznatih antibiotika, što ga čini izuzetno važnim za buduće terapijske primjene. Nasuprot tome što većina antibiotika stvara perforacije u ćelijskoj membrani bakterija ili ometa mehanizme popravke DNK, halicin deluje blokiranjem protoka protona kroz ćelijsku membranu, ključnim biohemijskim procesom za proizvodnju energije u ćelijama, za proizvodnju ATP-a, energetske “valute” svih živih orgnaizama.

U laboratorijskim uslovima, rezistencija na antibiotike obično se javlja nakon samo nekoliko dana istraživanja. Međutim, u testovima halicina, rezistencija nije primjećena ni nakon 30 dana.

Istraživanje efikasnosti halicina predstavlja samo početak ove priče. Naučnici su proširili skop istraživanja, dajući algoritmu da analizira oko 107 miliona molekula iz baze podataka poznate kao ZINC15. Algoritam je izdvojio 23 molekule kao potencijalne antibiotike, a nakon dodatnih testova, istraživači su identifikovali podskup od 8 molekula koje pokazuju obećavajuća antibiotska svojstva. Ovaj uspjeh u identifikaciji potencijalnih antibiotika iz skupa od preko 107 miliona molekula postao je moguć zahvaljujući algoritmu.

Ovo istraživanje služi kao dokaz da je ovaj pristup otkrivanju lijekova izuzetno izvodljiv i efikasan, predstavljajući bržu alternativu u odnosu na trenutne metode pretrage. Implementacija ovakvog pristupa značajno bi smanjila vrijeme i troškove potrebne za identifikaciju fiziološki aktivnih supstanci, ubrzavajući tako razvoj komercijalno dostupnih lijekova.