Dr Igor Štagljar: kombinacija AI i analiza živih stanica za razvoj lijekova za rak

• Kroz saradnju sa Insilico Medicine, dr. Igor Štagljar istražuje efikasnost molekula dizajniranih pomoću AI algoritama protiv “nemogućih za liječenje” ciljeva bolesti, nudeći novi pristup u borbi protiv oboljenja koje su tradicionalne terapije teško dosegle.
• Laboratorija dr. Štagljara fokusirana je na rak i identifikaciju proteinskih interakcija koje mogu poslužiti kao potencijalni terapeutski ciljevi, koristeći napredne tehnologije kao što su MaMTH-DS i SIMPL za testiranje lijekova na živim stanicama.
• Pored svojih istraživačkih dostignuća, dr. Štagljar aktivno podržava naučni napredak.

Prof. dr. sc. Igor Štagljar: „Radimo na projektu u kojem, između ostalog, koristimo umjetnu inteligenciju za stvaranje lijekova protiv tumora uzrokovanih proteinima koji su otporni na tradicionalne hemoterapeutske tretmane“.

Naslovna fotografija: John McGraw

Profesor biohemije i molekularne genetike na Medicinskom Fakultetu Univerziteta u Torontu, dr. Igor Štagljar, udružio se sa vodećom tvrtkom za otkrivanje lijekova pomoću umjetne inteligencije (AI), Insilico Medicine, kako bi testirao efikasnost molekula dizajniranih pomoću AI algoritama razvijenih u toj kompaniji protiv tzv. “nemogućih za liječenje” (undruggable) ciljeva – odnosno ciljeva bolesti koji su izvan dosega konvencionalnih terapeutika.

Hrvatsko-kanadski naučnik i molekularni biolog Igor Štagljar dobitnik je brojnih nacionalnih i međunarodnih naučnih nagrada te je član Evropske Molekularno Biološke Organizacije (EMBO), kao i Hrvatske akademije znanosti i umjetnosti (HAZU).  Školovao se i odrastao u Zagrebu, Zürichu i Seattleu, a potom preselio u daleki Toronto gdje već 19 godina vodi svoj laboratorij na Medicinskom Fakultetu Univerziteta u Torontu, okupljajući tim naučnika koji rade na interdisciplinarnim biomedicinskim istraživanjima. On je 2022. izabran za redovnog člana Kanadske akademije nauka i umjetnosti (RSC; Royal Society of Canada), čime je postao jedini živući Hrvat u toj instituciji. Također, član je uredničkih odbora časopisa Molecular Systems Biology, BioTechniques, Molecular Genetics and Genomics, Journal of Molecular Biology i Biochemical i Biophysical Research Communications. Kao suosnivač dviju tvrtki, Dualsystems Biotech i Perturba Therapeutix, prof. dr. sc. Štagljar je pokazao izuzetnu posvećenost naučnom napretku.

Osim svojih profesionalnih uspjeha, pokrenuo je i Fond za stipendiranje studenata „Igor Štagljar“ na Prirodoslovno-matematičkom fakultetu u rodnom Zagrebu, s ciljem poticanja mladih naučnika iz Hrvatske i omogućavanja jedinstvenog iskustva u polju nauke. Nauka govori je imala priliku razgovarati s dr. Štagljarom o temi koja danas zaokuplja javnost – upotreba umjetne inteligencije u biomedicinskim i farmaceutskim istraživanjima.

Koristeći analize na živim ljudskim ćelijama razvijene u laboratoriji profesora Štagljara, istraživači iz Štagljarovog laboratorija testiraju 15-20 proteinskih ciljeva koji su nemogući za liječenje kao dio saradnje sa Insilico Medicine. Prema procjenama, čak 85% svih ljudskih proteina smatra se „nemogućim za liječenje”, s glatkim površinama kojima nedostaju jednostavne šupljine za vezanje lijekova malih molekula, što čini racionalni dizajn lijekova ogromnim izazovom.

Laboratorija dr Štagljara specijalizirana je za rak, bolest s mnogim proteinskim targetima trenutno „nemogućim za liječenje”. Među najpoznatijima je KRAS, najčešće mutirani gen koji uzrokuje rak (onkogen), u brojnim vrstama raka, uključujući visokomortalne kancere poput plućnog, kolorektalnog i kancera pankreasa. Konkretno, njegova laboratorija usredotočena je na interakcije proteina (protein-pritein interactions- PPI), identificirajući nenormalne interakcije među proteinima koje rezultiraju različitim bolestima.

Dvije analize koje se koriste za te studije u Štagljarovom laboratoriju nazivaju se MaMTH-DS, platforma za odabir lijekova na živim stanicama dizajnirana za identifikaciju i praćenje interakcija proteina u staničnim membranama, te SIMPL, nova tehnologija koja koristi split intein (vrsta proteina s jedinstvenim svojstvima koji se prirodno pojavljuje u mnogim stanicama) kao senzor za otkrivanje interakcija proteina i može se primijeniti na gotovo svaki ljudski protein u bilo kojoj liniji stanica. MaMTH-DS analiza probiranja lijekova na živim stanicama temelji se na split-ubikvitinu i dizajnirana je za identifikaciju i praćenje interakcija proteina, uključujući potpune integralne i membranski povezane proteine u njihovom prirodnom membranskom okruženju, izravno unutar živih stanica.

SIMPL analiza je brza, kvantitativna, istovremeno primjenjiva na hiljade proteina i prikladna za otkrivanje lijekova. Može se primijeniti na gotovo svaki ljudski protein u bilo kojoj ljudskoj liniji stanica, proširujući pristup otkrivanju lijekova pomoću umjetne inteligencije na rastvorljive proteine ​​kao i na proteine ​​koji se nalaze u različitim staničnim organelama. Obje analize dolaze upravo iz laboratorije doktora Štagljara.

Nauka govori: Zašto se protiv nekih proteina koji su uzročnici raka ne mogu razviti ciljane kemoterapije (tzv. precizni lijekovi)?

Dr Igor Štagljar: Za čak 85% svih ljudskih proteina smatra se da je „nemoguće stvoriti odgovarajuće lijekove” (engl. „undruggable proteins”). Tradicionalni dizajn lijekova usredotočen je na identifikaciju određenog proteina (engl. target proteina) kojeg se želi ili inhibirati ili stabilizirati određenim lijekom. Nakon toga se identificira tzv. „vezno mjesto” (engl. binding site) na tom ciljnom proteinu, te se nakon toga koriste različite strategije za dizajniranje molekula (malih kemikalija ili antitijela) koje će se vezati za odgovarajući “džep” u proteinu kako bi se inducirao terapijski odgovor. Proteine koji se ne mogu procesirati na taj način nazivamo “undruggable”.

Postoji nekoliko razloga zašto je neki protein „undruggable”. Čest razlog je taj što mu nedostaje dobro definirani „džep” ili vezivno mjesto za određeni lijek. Nadalje, još jedan razlog može biti taj što se dotični protein veže na drugi protein te se ta tzv. proteinska interakcija ne može uništiti lijekom jer je površina kojom ta dva proteina dolaze u kontakt prevelika.

NG: U čemu se sastoji saradnja Vašeg laba i Insilico Medicine? Kako je došlo do te saradnje sa jednom od vodećih svjetskih kompanija u području AI-drug discovery?

Dr. Štagljar: Moj laboratorij je do svibnja 2023. surađivao s biotehnološkom tvrtkom Cyclica na sličnom istraživanju AI otkrivanja lijekova u kombinaciji sa našim testovima za otkrivanje lijekova u živim ljudskim stanicama. Kada je Cyclica kupljena od strane Recursion-a u svibnju prošle godine, ta suradnja je završila. Insilico Medicine, s druge strane, ima dugotrajnu istraživačku suradnju s mojim kolegom na Sveučilistu u Torontu, Alanom Aspuru Guzik, profesorom kemije i računalnih znanosti i direktorom Akceleracijskog konzorcija na Sveučilištu u Torontu. Alanova grupa je jedna od vodećih na svijetu u području upotrebi AlphaFolda i kvantnog računanja za poboljšanje i ubrzanje AI otkrivanja lijekova. Alan me je upoznao sa vodećim ljudima u Insilico Medicine kao novim potencijalnim partnerom i nakon prvog sastanka smo uvidjeli da postoji značajna prilika za suradnju.

Trenutno koristimo napredne AI i kvantno kompjuterske algoritme da generiramo prototipove lijekova „undruggable” proteina. U tome surađujemo sa InSilico Medicine, vodećom globalnom kompanijom u području AI-drug discovery, i grupom profesora Alana Aspuru Guzik i u ovom trenutku se fokusiramo na dvadesetak ljudskih proteina koji su do sada bili „undruggable”.

NG: Možete li nam reći nešto više o projektu vezanom uz cističnu fibrozu?

Dr Igor Štagljar: Cistična fibroza je izuzetno zanimljiva bolest, ali je isto tako i rijetka genetička bolest koja se najčešće javlja kod bijele rase. Na svjetskoj razini, postoji samo oko 90,000 pacijenata. Ova bolest je posebno značajna jer je uzrokovana mutacijama u jednom jedinom genu (CFTR), a taj gen je kloniran već 1989. godine u Torontu. Prije nekoliko godina, tvrtka iz Bostona, Vertex Pharmaceuticals, razvila je kombinaciju tri lijeka pod nazivom Trikafta koja se koristi za liječenje ove bolesti. To je bio vrlo značajan korak jer je prije ovih lijekova, očekivano trajanje života pacijenata s cističnom fibrozom bilo oko 30 do 36 godina. Sada, zahvaljujući tim lijekovima, pacijenti imaju sasvim nov život.

Ova bolest je područje našeg intenzivnog istraživanja, pomoću prethodno spomenute, MaMTH tehnologije. Otkrili smo oko 490 potencijalnih proteina koji bi mogli poboljšati trenutne terapije za ovu bolest, i to je postalo fokus naših novih istraživanja. Nedavno smo dobili financijska sredstva od kanadske vlade i Fondacije za Cističnu Fibrozu Kanade kako bismo istražili koji su proteini ključni za razvoj ove bolesti i kako bi razvili nove terapije. A to je jako bitno jer ako postoji jedna mutacija cistične fibroze, to je najčešća mutacija koja pogađa 80% svih ljudi, poznatija kao delta F508. Taj je protein nefunkcionalan, no postoje pacijenti koji imaju istu mutaciju, ali varirajuće simptome, od vrlo blagih do teških. Pitanje je bilo zašto je to tako, što smo elaborirali u prošlogodišnjoj publikaciji.

Naime, kod različitih pacijenata dolazi do drugačijih interakcija između CFTR proteina sa specifičnim proteinima u stanicama, a te interakcije određuju stupanj težine simptoma. To je jedan veliki projekt koji će nas zaokupljati sigurno idućih 5 godina.

NG: Kako je moguće kombinirati ove analize s AI i šta daje ovaj pristup?

Dr Štagljar: Umjetna inteligencija nudi rješenje problema zašto se ne mogu razviti lijekovi protiv tzv. „undruggable” proteins. AI može otkriti prethodno nepoznate proteinske mete – poput plitkih vezivnih mjesta (plitkih džepova u proteinima) – i dizajnirati nove molekule koje ih mogu inhibirati ili dizajnirati molekulu sposobnu za ometanje interakcija proteina koristeći specifične parametre koje postavimo. Moj laboratorij usredotočen je na identificiranje abnormalnih interakcija proteina koje doprinose bolestima poput raka, a takve abnormalne proteinske interakcije predstavljaju izvrsnu novu opciju u razvoju lijekova. AI koristi ogromne biološke skupove podataka i napredne algoritme kako bi identificirao inhibitore malih molekula za proteinske mete koje se do prije samo par godina nije moglo analizirati. AI alati analiziraju složene biološke podatke poput genomskih sekvenci i struktura proteina, pomažući u preciznom identificiranju ciljeva. Dakle, ukratko, AI algoritmi predviđaju interakcije molekula, pojednostavljuju odabir spojeva i ubrzavaju virtualno pregledavanje kemijskih biblioteka. Osim toga, AI analiza baza podataka o lijekovima identificira one lijekove koji se mogu „repurpose”, dakle ponovno koristiti za druge bolesti te se na taj način može ubrzati razvoj lijekova. Na ovom projektu fokusiramo se na karcinome pluća, gušterače, dojke i debelog crijeva. Već imamo mnogo obećavajućih rezultata, i ovaj projekt će nas zaokupljati u narednih pet godina.

NG: Šta očekujete u budućnosti u ovoj suradnji s Insilico Medicine?

Dr. Štagljar: Nadamo se da ćemo u slijedećih 5 godina na temelju naše suradnje sa Insilico Medicine imati nekoliko potencijalnih molekula protiv navedenih „undruggable” proteina koje ćemo testirati u kliničkim istraživanjima. Ona će se provoditi u Princess Margaret Cancer Centre ovdje u Torontu i Centru za plućne Bolesti Jordanovac u mom rodnom Zagrebu. Također namjeravamo uključiti i Centar za Onkologiju KBC Splita u naša klinička istraživanja.

 

Članak je napravljen kao dio projekta WB6